Феофан родился в Византии (отсюда прозвище Грек), до приезда на Русь работал в Константинополе, Халкидоне (пригород Константинополя), генуэзских Галате и Кафе (ныне Феодосия в Крыму) (сохранились только фрески в Феодосии). Вероятно, прибыл на Русь вместе с митрополитом Киприаном, после чего поселился в Новгороде (в 1370 году). В 1378 году он начал работу над росписью церкви Спаса Преображения на Ильине улице.

По некоторым сведениям (в частности, из письма Епифания Премудрого игумену Афанасиева монастыря Кириллу Тверскому) иконописец работал в Нижнем Новгороде (росписи не сохранились), некоторые исследователи склонны считать, что он также работал в Коломне и Серпухове. В начале 1390-х гг. Феофан прибыл в Москву.

В Москве Феофан Грек является автором росписей трех храмов: церкви Рождества Богородицы, Архангельского собора и Благовещенского, а кроме того, еще и палат князя Владимира Андреевича. Даже если основываться только на том, что упоминается в литературных источниках, придется признать, что большая часть произведений Феофана, выполненных на Руси, возникла не в Новгороде, а в Москве.