Греческое посольство, в составе которого находился Максим Грек, прибыло в Москву 4 марта 1518 г. Вместе с Максимом Греком прибыли  митрополит Янины Георгий Грек, посланный константинопольским патриархом Феолиптом, и патриарший дьякон Дионисий Грек. Максима сопровождали ватопедские монахи священноинок Неофит и проигумен Савва. Прибывших греков поместили в Чудов монастырь. Какое-то время Максим Грек жил в Симонове монастыре, где познакомился с учителем нестяжательства Вассианом Патрикеевым. 

Деятельность Максима Грека с самого начала приобрела просветительскую направленность. В его келье собирались для ученых бесед и диспутов. Некоторых, например, В.М.Тучкова, Максим Грек обучал греческому языку. Троицкому монаху Селивану, знавшему греческий язык, было поручено переписывать переводы Максима Грека. Селиван усовершенствовал греческий язык при помощи Максима Грека и после, делая собственные переводы, считал афонита своим учителем. В переводах Максим Грек применял византийский филологический опыт, то есть критическое отношение к тексту. 

В помощь для переводческой работы Максиму Греку были направлены Дмитрий Герасимов и Власий – посольские толмачи и дипломаты того времени, участники посольств. Кроме Селивана, перепиской текстов занимались лучшие калиграфы того времени – Максим Медоварцев, Исак Собака – митрополичьи писцы. 

Неизвестно, насколько обширны были планы церковных и светских властей, которые в письме на Афон 15 марта 1515 просили прислать переводчика на время. Неизвестно, кто отбирал тексты для работы Максима Грека, сам он, митрополит, великий князь, Вассиан Патрикеев. Мы располагаем только трудами самого Максима Грека. Которые можно сопоставить с переводами геннадиевского кружка конца XV в., с той разницей, что в Новгороде переводы в основном делались с латинского, а Максим переводил с греческого. 

В первых переводах Максима Грека принимали участие Дмитрий Герасиимов и Власий, члены геннадиевского кружка (в частности они переводили в 1500 г. латинскую псалтирь). Первой работой Максима Грека принято считать перевод Толкового апостола (март 1519 г.), потому Толковой псалтири, на что ему потребовался год и 5 месяцев (но чаще окончание перевода датируется 1522 г.). Во время работы над псалтирью были написаны полемическое послание Ф.И.Карпову, послание Николаю Немчину и пространное послание Василию III об афонских монастырях. До сегодняшнего времени в российской науке повторялось мнение, что в момент прибытия на Русь, а также позже, Максим Грек не знал или не владел в достаточной мере русским языком. Архимандрит Амфилохий был одним из первых, кто, работая с греческой Псалтырью преп. Максима Грека (РНБ, Соф. 78), заметил, что «из всех слов славянских, помещенных на полях, видно, что Максим Грека очень хорошо знал славянский язык»

К первому периоду деятельности Максима Грека относятся переводы из Симеона Метафраста и Василия Великого, а также перевод византийского Лексикона X в. Суда. Суда был необходим для работы над Толковой псалтирью: были переведены отдельные статьи, толкующие ветхозаветные и новозаветные понятия. Также Максим Грек переводил евангельские беседы Иоанна Златоуста. 

Кроме переводов, Максим Грек сразу осознал необходимость исправления русских богослужебных книг. Для правки использовалась греческая триодь митрополита Фотия. Также во время работы над толковой псалтирью правке подвергался псалтырный текст. Исправления, вносимые в текст Максимом, встречали разное отношение современников. Одни, знающие греческий язык – Селиван, Нил Курлятев, одобряли их и с почтительностью отзывались об ученом афонце. Другие, как Медоварцев, с осторожностью и даже страхом. Правка Грека дала повод обвинить его в том, что он «растлевает» и «развращает» «святые писания». 

Полемические послания являются второй стороной деятельности Максима Грека. Послания Василию III о монастырском устройстве, книжных переводах, внешней политике важны, но основным направлением была антикатолическая и антиастрологическая полемика. Не менее 7 посланий было написано видному дипломату Ф.И.Карпову: в то время Россию пытались втянуть в антиосманскую коалицию и к принятию условий Ферарро-флорентийской унии, России же было выгодно сохранять мир с Турцией. Инициатором полемики с Максимом Греком выступил Николай Немчин. Максим Грек обвинял католиков в искажении никео-цареградского символа веры – догмата об исхождении Святого Духа. Против астрологии он полемизирует с Николаем Немчиным, который в 1624 г. предсказал новый потоп и всеобщее обновление. Максим Грек использует термины из греческой, византийской и латиноязычной философии при трактовке проблем закономерности и случайности, детерминизма и индетерминизма (тиха, имармения, фортуна, счастье).

Третий существенный вопрос для Максима Грека – о монастырском устройстве и монашестве, о земельной собственности монастырей. Максим Грек принадлежит к нестяжательному направлению – повлиял ли на это Савонарола или Вассиан Патрикеев, византийская и итальянская культура или русская действительность. 

Кроме послания Василию III, сочинение о нестяжательстве – «Сказание старца Максима ко старцу Вассиану о Святой горе жительства» (до 1625 г.) «Повесть срашна и достопамятна и о совершенном иноческом жительстве» (об опыте католических нищенствующих орденов).

Переводческая и полемическая деятельность Максима Грека прекратилась в 1525 г., когда он был осужден как государственный изменник и еретик и отправлен в заточение в Иосифо-Волоколамский монастырь. Одним из главных пунктов обвинения было якобы наличие еретических ошибок в связи с употреблением им глагольных форм аориста и перфекта при обозначении положения Сына Божиего в Символе Веры («сидение Христово одесную Отца»), которые возникли в ходе перевода и пересмотра языка русских богослужебных книг. Сохранившийся так называемый «Сибирский список» судного дела начинается именно с этого упоминания: «Максим инок Святогорец говорил, и учил Михаиля, и писал о Христе, яко сидение Христово одесную отца мимошедщее и минувшее». В Сибирском списке не указано, чем окончилось обсуждение этого пункта, притом что обвинение Максима Грека в мае в 1525г. касалось не только этого момента, но по крайней мере еще сопротивление Максима Грека поставлению русских митрополитов в Москве (он считал, что должны быть поставленные в Константинополе и считал это незаконным). Известно стало, что Максима Грека обвинил в ереси митрополит Даниил («довел на них ересь»), которого рассердило отвержение Максима Грека его просьбы перевода «Церковной истории» Феодорита Киррского, так как Максим считал, что эта книга может возмутить сомнения и вопросы у (малоопытных в богословии) читателей. 

Также важной причиной опалы Максима Грека принято считать его негативное отношение к разводу великого князя Василия III с Соломонией Сабуровой и последующий брак с Еленой Глинской.